Fysisk træning kontrollerer tumorvækst i mus

Af Pernille Højman, Cand.Scient., PhD, Gruppeleder i Center for Aktiv Sundhed, Rigshospitalet

Træning hjælper kræftpatienter

Regelmæssig fysisk aktivitet beskytter med kræft. Således er det vist i store befolknings-undersøgelser, at fysisk aktivitet nedsætter risikoen for at få kræft, nedbringer risikoen for tilbagefald af kræft, samt at patienter med dissemineret kræftsygdom har forbedret overlevelse, hvis de motionerer. Der er størst evidens for de store kræftsygdomme, som bryst- og tarmkræft, men et nyligt studie viste på baggrund af 1.44 mio. personer, at risikoen for 17 ud af 26 kræftformer er nedsat ved fysisk aktivitet (1), hvilket tyder på en generel beskyttende effekt af fysisk træning. Endvidere har en lang række træningsinterventionsstudier vist, at fysisk træning af kræftpatienter er sikkert og gennemførligt, øger patienternes fysiske formåen og form, nedsætter behandlingsrelaterede bivirkninger, samt øger deres livskvalitet og humør (2). I forlængelse heraf vinder fysisk træning også større og større udbredelse blandt kræftpatienter. Danmark har på dette punkt i mange år været foregangsland, og alle kræftpatienter, der har afsluttet deres primære anti-cancerbehandling, skal tilbydes et genoptræningstilbud, der indeholder fysisk træning.

På trods af alle disse positive virkninger af fysisk træning, ved man meget lidt om, hvordan træning virker hæmmende på ens kræftsygdom. Tilsvarende findes der ingen stærke evidens-baserede retningslinjer for, hvordan kræftpatienter burde træne. I dag anbefales det, at kræftpatienter skal stile mod at være fysisk aktiv svarende til de generelle anbefalinger (3). Initialt bør den fysiske træning dog være individualiseret og superviseret, da kræftpatienter, der har afsluttet behandling, kan være præget af træthed, samt fysisk og evt. psykisk svaghed. Træningen kan med fordel omfatte både aerob træning med en blanding af moderat og højintens aerob træning, kombineret med styrketræning. Den aerobe fysiske træning bør starte ved lav intensitet og gradvist øges til moderat og efterhånden høj intensitet, ligesom varigheden af den fysiske aktivitet øges gradvist.

Træningsinterventioner i mus

Sideløbende med de kliniske træningsinterventionsstudier er der gennemført en række prækliniske studier, der tyder på, at fysisk træning direkte kan påvirke tumorvækst. Mere end 80 forskellige studier har undersøgt effekten af fysisk træning på tumorvækst i mus og rotter, og langt den overvejende del af studierne viser, at løbehjuls-, løbebånds-, og svømmetræning kan reducere tumorvækst (4). Vi har selv på tværs af 8 forskellige tumormodeller i mus vist, at frivillig træning kan halvere tumorers vækst i mus med adgang til løbehjul.

Vi har altovervejende benyttede frivillig løbehjulstræning som vores træningsintervention til mus. Interventionen består i at placere et løbehjul eller aktivitetshjul i musenes kasser. Vi har brugt små hjul med en diameter på 12 cm, da disse er lette for musene at træde rundt. Vores erfaring er, at det tager op til 14 dage, før hun-mus er tilvænnet til løbehjulene og løber med en konstant daglig distance. I vores studier er han-mus lidt længere tid om at nå deres stabile løbedistance, men på dette tidspunkt løber de næsten lige så langt som hun-musene. I disse sammenligninger er der dog ikke taget højde for, at han-musene er tungere end hun-musene. Den daglige løbedistance er meget individuel, og vores monitoreringer viser daglige løbeafstande mellem 1 og 9 km/døgn. Da modellen er baseret på det frivillige princip, kan vi ikke gøre noget ved denne variation i træningsdosis, andet end at monitorere løbedistancen, og sørge for at vores forsøg har den rette volumen for at akkommodere denne variation.  

Fysisk træning er helt fundamentalt et akut stress på stort set alle metaboliske og hormonale systemer i organismen. Det er derfor også essentielt, at man kan tager højde for evt. stress som interventionen eller omgivelser har på forsøgene, når man studerer træningseffekter i mus. Vi har gennemført alle vores forsøg i den lille, men velfungerende dyrestald på onkologisk afdeling, Herlev Hospital, og en stor del af kvaliteten i vores forsøg kan tilskrives det rolige og stressfrie miljø, som forsøgene er gennemført i.

Løbehjulstræning kan hæmme tumorvækst gennem mobilisering af cytotoksiske immunceller

Vi har benyttet ovennævnte løbehjulsintervention til at undersøge, hvilke mekanismer, der ligger til grund for den beskyttende effekt af træning på kræft. I vores studier har vi primært brugt den murine B16 melanom tumormodellen, og med denne model vist mere end 50 % reduktion i tumorvækst, når vi undersøgte effekten af løbehjulstræning på både subkutane tumorer, samt metastaser til lungerne i en halevene injektionsmodel (se figur). I artiklen demonstrerede vi desuden, at løbehjulstræning inducerede en tilsvarende mere end 50 % reduktion i tumor incidens og tumorvækst i diethylnitrosamin (DEN)-induceret lever cancer, Lewis lung cancer, såvel som en spontan genetisk model af malignt melanom (5).

For at få indblik i hvilke ændringer løbehjulstræning inducerede i tumorerne, undersøgte vi alle gen-ekspressionsændringer ved microarray analyser, og fandt at gener relateret til immunfunktion var markant opreguleret i tumorer fra mus med adgang til løbehjul. Vi validerede herefter om der kunne detekteres øget immuncelle infiltration i tumorerne fra mus med adgang til løbehjul ved hjælp af immunhistokemi og flow cytometri. Disse analyser viste en 5-fold øget infiltration af natural killer (NK) celler, og samtidig en fordobling af antallet af T celler i disse tumorer. For at belyse om NK og T cellerne var ansvarlige for den træningsafhængige reduktion i tumorvækst, gentog vi vores studier i mus, der havde fået depleteret alle cirkulerende NK celler v.h.a. anti-asialo antistof behandling, eller mus uden thymus, der mangler funktionelle T celler. I mus, hvor alle cirkulerende NK celler var depleteret, bortfaldt træningseffekten på tumorvæksten fuldstændig. Modsat havde mus uden funktionelle T celler stadig en mere end 50 % reduktion af tumorvækst med løbehjulstræning. Dette viser, at NK cellerne er helt centrale for at forklare den beskyttende effekt af træning på tumorvækst (5).

Det har længe været kendt, at fysisk træning kan mobilisere immunceller. I løbet af få minutters træning mobiliseres immunceller til blodbanen, og de mest følsomme immunceller i forhold til denne træningsafhængige mobilisering, er NK celler, efterfulgt af cytotoksiske T celler, makrofager, og i mindre grad andre immuncelle subpopulationer (6). Denne mobilisering af immunceller er drevet af adrenalin, og vi fandt i vores studier, at hvis man blokerer for adrenalins effekt gennem administrering af beta-blokkeren, propranolol, i drikkevandet under løbehjulstræningen, bortfaldt den træningsafhængige hæmning af tumorvækst (5). Som sidste led, skal de mobiliserede NK celler redistribueres til tumorerne for at kontrollere tumorvæksten der. Vi fandt, at denne redistribution kunne tilskrives IL-6, som bliver udskilt fra kontraherende muskler under træning. Ved at blokere for IL-6 under løbehjulstræning fandt vi en mindre infiltration af NK celler i tumorerne, samt mindre kontrol af tumorvæksten (5).

Kan disse resultater overføres til kræftpatienter?

De fleste træningsinterventionsstudier i kræftpatienter er designet med det formål at reducere sygdoms- og behandlingsrelaterede symptomer, men med denne nyeste forskning tyder det på, at fysisk træning også direkte kan påvirke sygdomsprogression. For at udnytte dette potentiale, er det af afgørende betydning at identificere de exercise faktorer, der foranlediger denne beskyttelse. Vores studier tyder på, at mobilisering af cytotoksiske immunceller under træning bidrager til den beskyttende effekt af fysisk træning på sygdomsprogression, samt at disse er drevet af en akut induktion af stresshormonet adrenalin og muskel-afledte faktorer, kendt som myokiner.

Vi har præliminære data, der viser, at sådan mobilisering af NK celler også sker hos kræftpatienter, der træner. I et case studie med en patient med spiserørskræft har vi set en 3-fold stigning i cirkulerende NK celler efter 10 min opvarmning, og yderligere 8-fold stigning i koncentrationen af cirkulerende NK celler efter 25 min intervaltræning på kondicykel. Patienten deltog i et træningsstudie under vedkommendes neoadjuverende kemoterapi. Denne gruppe af kræftpatienter er generelt hårdt ramt af behandlings- og sygdomsrelateret symptomer, og det er derfor meget lovende, at selv relativ kort men intervalbaseret træning kan inducere en markant mobilisering af de cytotoksiske immunceller, sådan som vi har set det i musene.

Hvordan kan muse-studier bruges til at guide retningslinjer til kræftpatienter

Løbehjulsstudierne i mus har været helt centrale for at belyse, hvordan fysisk træning kan regulere tumorvækst. Men musestudierne har også deres begrænsninger. Det er ikke muligt direkte at overføre, hvordan og hvor meget kræftpatienter skal træne på baggrund at musestudierne. Træning er karakteriseret ved modalitet (konditionstræning versus styrketræning), længde og intensitet. Mens vores løbehjulsintervention korresponderer til konditionstræning, er det ikke muligt at overføre information om længde eller intensitet. Men eftersom vi kan identificere de mekanismer, som ligger til grund for den beskyttende effekt på tumorvækst, kan man bruge disse som rettesnor til, hvordan og hvor meget kræftpatienter skal træne. Især vores fund med, at den træningsafhængige stigning i adrenalin driver mobiliseringen af de cytotoksiske immunceller, indikerer at patienterne skal lave træning, hvor pulsen og intensiteten er høj, men hvor varigheden ikke nødvendigvis er så lang.

Referenceliste
  1. Moore SC, Lee IM, Weiderpass E, Campbell PT, Sampson JN, Kitahara CM, Keadle SK, Arem H, Berrington de Gonzalez A, Hartge P, Adami HO, Blair CK, Borch KB, Boyd E, Check DP, Fournier A, Freedman ND, Gunter M, Johannson M, Khaw KT, Linet MS, Orsini N, Park Y, Riboli E, Robien K, Schairer C, Sesso H, Spriggs M, Van Dusen R, Wolk A, Matthews CE, Patel AV. Association of Leisure-Time Physical Activity With Risk of 26 Types of Cancer in 1.44 Million Adults. JAMA Intern Med. 2016 Jun 1;176(6):816-25.
  2. Jones LW. Precision Oncology Framework for Investigation of Exercise as Treatment for Cancer. J Clin Oncol. 2015; 33(35):4134-7.
  3. Sundhedsstyrelsen ved Bente Klarlund Pedersen og Lars Bo Andersen. Fysisk aktivitet – håndbog om forebyggelse og behandling. 2011.
  4. Pedersen L, Christensen JF, Hojman P. Effects of exercise on tumor physiology and metabolism.
    Cancer J. 2015 Mar-Apr;21(2):111-6.
  5. Pedersen L, Idorn M, Olofsson GH, Lauenborg B, Nookaew I, Hansen RH, Johannesen HH, Becker JC, Pedersen KS, Dethlefsen C, Nielsen J, Gehl J, Pedersen BK, Thor Straten P, Hojman P. Voluntary Running Suppresses Tumor Growth through Epinephrine- and IL-6-Dependent NK Cell Mobilization and Redistribution. Cell Metab. 2016 Mar 8;23(3):554-62.
  6. Idorn M. and Hojman P. Exercise-Dependent Regulation of NK Cells in cancer Protection. Trends Mol Med. 2016; 22(7):565-77.

Tilmeld dig Danmarks 3R-Centers nyhedsbrev.

Figur 1

Søg på 3rcenter.dk