Udvikling af computermodeller til forudsigelse af kemikaliers påvirkning af thyroideahormoner (afsluttet)

 Marianne Dybdahl

Der er en stigende bekymring for kemikalier, som kan interferere med kroppens hormonsystemer og forårsage skadelige effekter. Indtil nu har det største fokus været på kemikalier, der påvirker balancen af kønshormonerne, men påvirkning af thyroideahormonerne er nu også kommet stærkt i søgelyset. Udover deres rolle i stofskiftet, så har thyroideahormonerne også en vigtig rolle i den tidlige udvikling af hjernen. Selv moderate og forbigående nedsættelser af moderens hormonniveauer under graviditeten kan have en negativ betydning for udviklingen af barnets hjerne og nervesystem.

Kemikalier kan påvirke thyroideahormonerne på mange forskellige måder, bl.a. ved at ændre produktionen af hormonerne eller ændre deres transport og omdannelse i kroppen. Det er derfor nødvendigt at anvende et batteri af forskellige testmetoder, når man vil undersøge for mulige effekter, og dette er en meget ressourcekrævende opgave for de mange tusinder af ikke-testede stoffer.
For at lette denne opgave, er computermodeller blevet et vigtigt redskab til at screene og prioritere kemikalier med henblik på videre testning. På denne måde er det muligt både at reducere omkostninger og minimere antallet af forsøgsdyr. På DTU Fødevareinstituttet anvender vi computermodeller til at forudsige kemikaliers sundhedsskadelige virkninger ud fra deres molekylære struktur. Modellerne er såkaldte QSARs (quantitative structure-activity relationships).


Formålet med dette projekt er at udvikle computermodeller for nogle af de mange mekanismer, hvorved kemikalier kan påvirke thyroideahormonerne. For at udvikle modellerne, vil vi bl.a. anvende eksperimentelle testdata, som vi har fået adgang til via samarbejde med den amerikanske miljøstyrelse.
De nye modeller vil blive anvendt til at screene mere end 600.000 kemikalier, heriblandt ca. 70.000 kemikalier, som findes på det europæiske marked.

Forudsigelserne vil blive gjort tilgængelige i en offentlig og gratis online database. En sådan virtuel screening kan på en hurtig og kosteffektiv måde udpege potentielle hormonforstyrrende stoffer blandt de mange kemikalier i vores kost, miljø og forbrugerprodukter. De nye modeller kan også bidrage til fremtidig design af mere sikre lægemidler og kemikalier.

Projektstatus pr. november 2017

Thyroideahormonerne, som dannes i skjoldbruskkirtlen, spiller både en vigtig rolle i stofskiftet og i den tidlige hjerneudvikling. Selv en moderat og kortvarig nedsættelse af en gravid kvindes hormonniveauer kan påvirke barnets hjerne og nervesystem negativt. Formålet med dette projekt var at udvikle computermodeller for nogle af de vigtigste mekanismer, hvorved kemikalier kan forstyrre hormonbalancen. Modellerne er såkaldte QSARs (quantitative structure-activity relationships), som kan forudsige kemikaliers effekter ud fra deres molekylære struktur. Til at udvikle modellerne har vi brugt eksperimentelle testdata, som amerikanske samarbejdspartnere har stillet til rådighed.

Resultater: En række QSAR modeller dækkende forskellige mekanismer er blevet udviklet og valideret. Modellerne kan forudsige, om kemikalier kan påvirke syntesen og metabolismen af hormonerne. De nye modeller er blevet brugt til at screene ca. 70.000 REACH stoffer, dvs. stoffer som potentielt findes på det europæiske marked. På denne måde blev viden fra eksperimentelle data på et begrænset antal kemikalier brugt til at generere information for 10.000-vis af ikke-testede kemikalier. Forudsigelserne vil blive gjort frit tilgængelige i DTU Fødevareinstituttets QSAR database.

Konklusion: Modellerne kan på en hurtig og kosteffektiv måde udpege potentielle hormonforstyrrende stoffer blandt de mange kemikalier i vores kost, miljø og forbrugerprodukter. De nye modeller kan også bidrage til fremtidig design af mere sikre lægemidler og kemikalier.

Resultater fra projektet er for nyligt publiceret i Computational Toxicology 2017; 1:39-48 og Computational Toxicology 2017; 4:11-21. Resultaterne indgår desuden i en PhD-rapport: http://orbit.dtu.dk/files/137601994/PhD_afhandling_Sine_Rosenberg_print.pdf

Tilmeld dig Danmarks 3R-Centers nyhedsbrev.

Søg på 3rcenter.dk